Amerykańscy biolodzy Victor Ambros i Gary Ruvkun zostali tegorocznymi laureatami Nagrody Nobla w dziedzinie medycyny - ogłosił Komitet Noblowski. Doceniono ich za odkrycie mechanizmu, który pomaga zrozumieć rozwój chorób autoagresywnych, nowotworów czy cukrzycy.

Tegoroczni laureaci odkryli mikroRNA: nową klasę maleńkich cząsteczek RNA. Ich przełomowe odkrycie ujawniło zupełnie nową zasadę regulacji genów, która - jak się okazało - jest niezbędna dla rozwoju i funkcjonowania organizmów wielokomórkowych, w tym ludzi.

MikroRNA (miRNA) to niewielkie, liczące od 20-24 nukleotydów, nie kodujące białek, jednoniciowe cząsteczki RNA. Regulują one ekspresję genów, wpływając na procesy rozwojowe czy apoptozę – zaprogramowaną śmierć komórki. Nieprawidłowe funkcjonowanie czy mutacje w genach kodujących mikroRNA, mogą prowadzić do poważnych zaburzeń. Profil ekspresji miRNA charakteryzuje poszczególne typy nowotworów znacznie lepiej, niż np. profil ekspresji mRNA, co może mieć znaczenie diagnostyczne i terapeutyczne.

Kod DNA

Informacje zapisane w DNA i przechowywane w naszych chromosomach można porównać do instrukcji obsługi wszystkich komórek w naszym ciele. Każda komórka zawiera te same chromosomy, a zatem ma dokładnie ten sam zestaw genów i dokładnie ten sam zestaw instrukcji. Jednak różne typy komórek, takie jak komórki mięśniowe i nerwowe, mają bardzo różne cechy. Różnice te wynikają z regulacji genów, która pozwala każdej komórce realizować tylko odpowiednie instrukcje. Dzięki temu w każdym typie komórki aktywny jest tylko właściwy dla niej zestaw genów. Ponadto aktywność genów musi być stale dostrajana, aby dostosować funkcje komórkowe do zmieniających się warunków - zarówno w naszych organizmach, jak i w otoczeniu. Jeśli regulacja genów nie pójdzie jak trzeba, może to prowadzić do poważnych chorób. Dlatego zrozumienie regulacji aktywności genów było ważnym celem naukowców przez wiele dziesięcioleci.

Informacje genetyczne przepływają z DNA do informacyjnego RNA (mRNA) poprzez proces zwany transkrypcją, a następnie - do komórkowej maszynerii wytwarzającej białka. Tam mRNA ulegają translacji - tak, aby białka były wytwarzane zgodnie z genetycznymi instrukcjami zapisanymi w DNA. Od połowy XX wieku kilka najbardziej fundamentalnych odkryć naukowych wyjaśniło, jak działają te procesy.

W latach 60. wykazano, że wyspecjalizowane białka, znane jako czynniki transkrypcyjne, mogą wiązać się ze specyficznymi regionami DNA i kontrolować przepływ informacji genetycznej, określając, które mRNA są wytwarzane. Od tego czasu zidentyfikowano tysiące czynników transkrypcyjnych i przez długi czas uważano, że główne zasady regulacji genów zostały rozwiązane. Jednak w 1993 r. tegoroczni laureaci Nobla opublikowali nieoczekiwane odkrycia opisujące nowy poziom regulacji genów, który okazał się wysoce znaczący i zachowany w trakcie ewolucji.

Jak do tego doszło? Pod koniec lat 80. Ambros i Ruvkun byli stypendystami podoktorskimi w laboratorium Roberta Horvitza, który otrzymał Nobla w 2002 r., wraz z Sydneyem Brennerem i Johnem Sulstonem.

Prowadzili badania na Caenorhabditis elegans, żyjącym w glebie, pospolitym, mierzącym około milimetra nicieniu. Mimo niewielkich rozmiarów, C. elegans posiada wiele wyspecjalizowanych typów komórek (np. nerwowych i mięśniowych), obecnych również u bardziej złożonych zwierząt, co czyni go dobrym modelem do badań tkanek w organizmach wielokomórkowych.

Nowa zasada regulacji genów

Tegoroczni nobliści ujawnili zupełnie nową zasadę regulacji genów, która dotyczy także organizmów wielokomórkowych, w tym ludzi. Byli zainteresowani genami, które kontrolują czas aktywacji różnych programów genetycznych, dziękiczemu różne typy komórek rozwijają się we właściwym czasie. Badali dwa zmutowane szczepy robaków, lin-4 i lin-14, które wykazywały defekty w czasie aktywacji programów genetycznych w trakcie rozwoju. Chcieli zidentyfikować zmutowane geny i zrozumieć ich funkcję. Ambros wcześniej wykazał, że gen lin-4 wydaje się być negatywnym regulatorem genu lin-14. Jednak nie było wiadomo, w jaki sposób aktywność lin-14 została zablokowana.

Po zakończeniu badań podoktoranckich Victor Ambros przeanalizował mutanta lin-4, co doprowadziło do nieoczekiwanego odkrycia. Gen lin-4 wytworzył niezwykle krótką cząsteczkę RNA, która nie miała kodu do produkcji białka. Te zaskakujące wyniki sugerowały, że ta mała cząsteczka RNA z lin-4 była odpowiedzialna za hamowanie lin-14.

W tym samym czasie Gary Ruvkun badał regulację genu lin-14. Wykazał, że to nie produkcja mRNA z lin-14 jest hamowana przez lin-4. Regulacja wydawała się zachodzić na późniejszym etapie procesu ekspresji genu, poprzez zatrzymanie produkcji białka. Eksperymenty ujawniły również segment w mRNA lin-14, który był niezbędny do jego hamowania przez lin-4.

Naukowcy porównali wyniki, co zaowocowało przełomowym odkryciem. Krótkie sekwencje lin-4 pasowały do komplementarnych sekwencji w krytycznym segmencie mRNA lin-14. Ambros i Ruvkun dalej eksperymentowali. Wykazali, że mikroRNA lin-4 wyłącza lin-14, wiążąc się z komplementarnymi sekwencjami w swoim mRNA, blokując produkcję białka lin-14. Odkryto nową zasadę regulacji genów, w której pośredniczy nieznany wcześniej typ RNA: mikroRNA.

Wyniki opublikowali w 1993 r. w dwóch artykułach na łamach „Cell”. Społeczność naukowa początkowo pominęła je milczeniem - niezwykły mechanizm regulacji genów uznano za osobliwość C. elegans, nieistotną dla ludzi i innych bardziej złożonych zwierząt. Jednak w 2000 r grupa badawcza Ruvkuna opublikowała odkrycie innego mikroRNA, kodowanego przez gen let-7, obecny w całym królestwie zwierząt. Artykuł wzbudził zainteresowanie i w kolejnych latach zidentyfikowano setki różnych mikroRNA. Dziś wiemy, że u ludzi występuje ponad tysiąc genów dla różnych mikroRNA, i że regulacja genów przez mikroRNA jest uniwersalna wśród organizmów wielokomórkowych.

Zahamowanie sytezy białek

Wiązanie mikroRNA prowadzi do zahamowania syntezy białek lub degradacji mRNA. Co intrygujące, pojedynczy mikroRNA może regulować ekspresję wielu różnych genów, a jednocześnie pojedynczy gen może być regulowany przez wiele mikroRNA, koordynując i dostrajając w ten sposób całe sieci genów. Komórkowy mechanizm do produkcji funkcjonalnych mikroRNA jest również wykorzystywany do produkcji innych małych cząsteczek RNA u roślin i u zwierząt, np. do ochrony roślin przed infekcjami wirusowymi.

Regulacja genów przez mikroRNA, opisana przez Ambrosa i Ruvkuna, trwa od milionów lat. Mechanizm ten umożliwił ewolucję coraz bardziej złożonych organizmów. Z badań genetycznych wiemy, że komórki i tkanki nie rozwijają się normalnie bez mikroRNA. Nieprawidłowa regulacja przez mikroRNA może przyczyniać się do powstania nowotworu, a mutacje w genach kodujących mikroRNA zostały wykryte u ludzi, powodując takie schorzenia, jak wrodzona utrata słuchu, zaburzenia dotyczące wzroku i szkieletu. Mutacje w jednym z białek wymaganych do produkcji mikroRNA powodują zespół DICER1, rzadki, ale poważny zespół związany z nowotworami w różnych narządach i tkankach.

Wielokrotnie nagradzani

Za swoje prace Ambros i Ruvkun byli wielokrotnie nagradzani. Prestiżową Nagrodę im. Alberta Laskera za wybitne osiągnięcia w badaniach medycznych w dziedzinach podstawowych otrzymali w 2008 wraz z brytyjskim genetykiem Davidem Baulcombe. W 2014 r. wraz z izraelskim mikrobiologiem Nahumem Sonenbergiem dostali Nagrodę Wolfa w dziedzinie medycyny. Rok później przyznano im Breakthrough Prize in Life Sciences.

Victor Ambros urodził się w 1953 r w miejscowości Hanover (New Hampshire, USA). Wychowywał się na farmie wraz z siedmiorgiem rodzeństwa. W maju 2013 r na łamach „Journal of Cell Biology” wspominał:

Byłem pierwszym naukowcem w mojej rodzinie. Mój tata był imigrantem z Polski. Przybył do Stanów Zjednoczonych tuż po drugiej wojnie światowej i spotkał moją mamę. Pobrali się, przeprowadzili na farmę w Vermont i zaczęli uprawiać ziemię. Moje rodzeństwo i ja dorastaliśmy pośród krów i świń, i pomagaliśmy siać i zbierać kukurydzę, w pracach tego rodzaju

— powiedział.

Jest pierwszym naukowcem w rodzinie. Obecnie jest profesorem University of Massachusetts Medical School w Worcester (Massachusetts).

Drugi laureat, Gary Bruce Ruvkun, urodził się w marcu 1952 r. w Berkeley (Kalifornia, USA). Jest biologiem molekularnym w Massachusetts General Hospital i profesorem na Harvard Medical School w Bostonie.

Nagrodą w wysokości 11 mln koron szwedzkich (ok. 4,2 mln zł) laureaci podzielą się po równo. Wręczenie nagród planowane jest na 10 grudnia, w rocznicę śmierci Alfreda Nobla.

CZYTAJ TAKŻE: Oto literacki Nobel 2023! Norweg Jon Fosse został nagrodzony za „nowatorskie sztuki i prozę, które dają wyraz temu, co niewypowiedziane”

dud/PAP